OBJAVLJEN PRIJEDLOG REVIZIJE EU GMP CHAPTER 1 PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM

03.09.2025. je objavljen prijedlog revizije EU GMP Chapter 1 PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM. Ne radi se o kompletnoj reviziji sadržaja nego o konkretnim nadopunama i proširenjima već postojećih zahtjeva. Neke od predloženih promjena su više općenitog karaktera i uglavnom ne donose značajne promjene u već postojeće GMP radne prakse osim što će vjerojatno biti potrebne nadopune postojećih pisanih procedura i drugih dokumenata. No ima i vrlo konkretnih i korisnih nadopuna, osobito vezano za planiranje i provedbu PQR (Product Quality Review).

U nastavku donosimo pregled najavljenih promjena EU GMP CHAPTER 1 PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM. Za potpune informacije o svim predloženim promjenama i dodanim zahtjevima svakako pročitajte objavljeni draft revizije.

Treba naravno imati na umu da je ovo tek prijedlog te je stoga moguće da će do finalne verzije novog EU GMP Chapter 1 biti još nekih izmjena.

NADOPUNE VEZANO ZA UPRAVLJANJE RIZICIMA

Dio nadopuna koje se odnose na upravljanje rizicima su više načelnog karaktera i ne donose posebno nove ili drugačije zahtjeve od onoga što se već i sada uglavnom primjenjuje u rutinskom radu, no možda nije formalno na taj način postavljeno, npr.:

A proactive approach to quality risk management is of strategic importance in achieving an effective pharmaceutical quality system, in facilitating continual improvement and in enabling informed and timely decisions throughout the product lifecycle.

Quality risk management should be used in the design and validation/qualification of such systems.

Također, poglavlje Quality Risk Management je nadopunjeno s više stavki koje proizlaze iz revizije smjernice ICH Q9 Quality Risk Management (2023.). Jedna od tih stavki je donekle općenita, ali i vrlo važna jer otvara širi prostor za primjenu manje formalnih i/ili interno razvijenih alata upravljanja rizicima:

Lower risk issues may be dealt with via less formal means, freeing up resources for managing higher risk issues and more complex problems that may require increased levels of rigour and effort.

Svakako treba obratiti pažnju na još jedan novi zahtjev koji bi mogao biti podloga za konkretnija pitanja tijekom budućih GMP inspekcija i audita, a odnosi se na pozadinu redovitih revizija procjena rizika te ovdje imamo i konkretan zahtjev da se nešto novo treba početi planirati i provoditi („a mechanism…should be implemented“).

The output/results of the quality risk management process should be reviewed to take into account new knowledge and experience. In this regard, a mechanism to review and monitor events should be implemented.

Tema subjektivnosti kod upravljanja rizicima je već poznata iz zadnje revizije smjernice ICH Q9, međutim sada se i u EU GMP Chapter 1 predlaže novi zahtjev na koji će trebati jasno odgovoriti unutar internih procedura, planova i alata upravljanja rizicima (tj. na koji način se konkretno upravlja subjektivnošću te što se čini da bude što je moguće manja):

Therefore, it is important that subjectivity is managed and minimised.

NADOPUNE VEZANO ZA PQR (PRODUCT QUALITY REVIEW)

Poglavlje unutar EU GMP Chapter 1 koje se odnosi na PQR značajno je nadopunjeno i to vrlo konkretnim smjernicama vezano za neka pitanja koja se često susreću u praksi, npr. kako postupiti kada je proizveden mali broj serija lijeka tijekom promatranog vremenskog perioda:

Trending data from the previous product quality review should be included in cases where few batches of a product were manufactured in a 12-month review period. This ensures that a more extensive set of data is used to assess the consistency of the process. In cases where a larger number of batches of a product is manufactured in a 12-month review period, it can also be useful to include trending data from the previous product quality review.

Uz ovo, vrlo se korisne čine i smjernice za slučaj da tijekom proteklog perioda nije bilo proizvodnje lijeka; prema predloženim novim zahtjevima, i tada bi trebalo provesti PQR i to s obzirom na sljedeće aspekte:

In cases where no batches of a product were manufactured during the 12-month review period, the product quality review should still be performed; this should address at least the following: stability results, returns, complaints, recalls, relevant deviations (including those arising from qualification and validation activities) and regulatory background (e.g. marketing authorisation variations submitted, granted or refused, including those for third country (export only) dossiers, and any relevant post marketing commitments). A review of the last product quality review should also be conducted.

Još jedan novi zahtjev će vjerojatno rezultirati ažuriranjem postojećih procedura za PQR jer će trebati konkretno definirati kriterije za postavljanje vremenskih okvira provedbe PQR-a:

Review timeframes can be appropriately adjusted based upon manufacturing and campaign duration, with adequate justification. The timeframe criteria should be established in a procedure. The trending performed in the review can include results gathered from the previous period to ensure its robustness.

Predlaže se i nadopuna postojećeg zahtjeva za grupiranje proizvoda za PQR, s tim da će svako takvo grupiranje morati biti dobro obrazloženo i utemeljeno („should be scientifically justified“) :

(…) products containing the same (or similar) active substances, products manufactured using the same equipment or on the same production line, etc. Any such groupings should be scientifically justified. It should be demonstrated that the grouping of products enhances the overall review for related manufacturing processes, whilst at the same time facilitating review of all data associated with all of the individual products in the group. The grouping strategy should not impede detection of any adverse trends for an individual product.

Reviewing only the data associated with a representative product or a worst-case product in a group is not considered acceptable.

A evo i nešto za one koji su samo MAH ili su samo ugovorni proizvođač. Dakle, već postojeći zahtjev da u takvim situacijama PQR mora biti pokriven tehničkim ugovorom (ugovorom o kvaliteti) nadopunjuje se na način da takav ugovor mora pokrivati i sljedeće:

(…)  agreed strategies (e.g. product groupings) in producing the product quality review.

Svakako će trebati osigurati ispravnu i potpunu primjenu novih zahtjeva za PQR u slučaju ugovorne proizvodnje i/ili uvoza lijekova iz trećih zemalja, što će ponekad vjerojatno zahtijevati i revizije ugovora o kvaliteti. Ako ste QP, imajte na umu nadolazeće promjene vezano za PQR i na vrijeme osigurajte da će biti implementirane za serije lijekove koje certificirate, osobito ako ih proizvodi ugovorni proizvođač.

NADOPUNE VEZANO ZA NESTAŠICE LIJEKOVA

Predlažu se dva nova zahtjeva, tj. smjernice koje povezuju upravljanje rizicima i nestašice:

The use of risk-based drug shortage prevention and mitigation activities with respect to product quality/manufacturing risks should be considered.

Quality risk management, together with knowledge management, is used to provide an early warning system that supports effective oversight and response to evolving quality/manufacturing risks from the pharmaceutical company or its external partners, including potential product shortage issues.

Uz ovo, dodan je još jedan temeljni GMP princip koji bi mogao zahtijevati uvođenje nekih novih aktivnosti („adequately managed“) unutar sustava kvalitete, nabave i lanca opskrbe općenito  koji bi prema trenutnom prijedlogu trebao glasiti ovako:

External product availability risks relating to quality/manufacturing, (e.g., from raw material suppliers, contracted organisations, service providers, etc.) are adequately managed.

Sve tri ovdje navedene stavke su relativno općenite, ali ipak predstavljaju prilično konkretnu podlogu za neka nova pitanja tijekom GMP inspekcija i audita, pa ih treba ozbiljno uzeti u obzir, pogotovo imajući na umu da su nestašice lijekova vrlo aktualna tema, a čini se, na žalost, da bi tako moglo ostati i dalje. Takva bi pitanja mogla glasiti npr. ovako:

• Na koji način i koliko često evaluirate vanjske rizike s obzirom na dostupnost proizvoda?

• Koje alate upravljanja rizicima koristite za prevenciju nestašica lijekova i kako to konkretno provodite?

• Kako je postavljen sustav ranog upozoravanja na moguće nestašice, tko je sve uključen, koji parametri se prate, na koji način i koliko često se kriteriji tih parametara evaluiraju te prema potrebi revidiraju?

Također, poglavlje vezano za upravljanje rizicima nadopunjeno je sljedećom napomenom te će i to trebati imati na umu kada se definira opseg primjene koncepta upravljanja rizicima u kompaniji:

Risk to quality includes situations where product availability may be impacted, leading to potential patient harm.

ZAKLJUČAK PREDLOŽENE REVIZIJE EU GMP CHAPTER 1

Zaključno, možemo reći da trenutno predložene nadopune EU GMP Chapter 1 ne bi trebale dovesti do značajnijih promjena i velikih potresa unutar sustava kvalitete i trenutnih radnih praksi u GMP reguliranim farmaceutskim kompanijama, a pogotovo neće zahtijevati velike investicije ili značajnije povećanje angažmana ljudskih resursa. No, neka usklađenja će vjerojatno biti potrebna, od ažuriranja dokumentacije do uvođenja nekih novih ili prilagodbe postojećih aktivnosti, osobito u području upravljanja rizicima općenito i prevencije nestašica lijekova.

S druge strane, konkretnije postavljeni zahtjevi vezano za PQR sigurno će biti od velike pomoći u operativnom smislu, no svakako će trebati osigurati ispravnu primjenu takvih novih zahtjeva u slučaju ugovorne proizvodnje i/ili uvoza lijekova iz trećih zemalja.

Predlažemo da već sada provedete kratku gap analizu s obzirom na najavljene nadopune, pripremite akcijski plan s obzirom na eventualne promjene unutar postojećeg sustava kvalitete te mirnije čekate završnu verziju revizije EU GMP Chapter 1.

A znate li već koje sve promjene su najavljene vezano za EU GMP Chapter 4 DOCUMENTATION, EU GMP Annex 11 COMPUTERISED SYSTEMS te što donosi najava potpuno novog EU GMP Annex 22 vezano za AI?

PROČITAJTE ODMAH NAŠ PRETHODNI GMP OSVRT