5 razloga zašto je Ongoing Process Verification zapravo odlična ideja

Kao što je već dobro poznato, jedan od zahtjeva EU GMP Annex 15 Qualification & Validation je i provedba kontinuiranog nadzora kvalitete lijeka tijekom životnog ciklusa: Ongoing Process Verification. Vrlo sličan zahtjev donosi i FDA u svojim Process Validation principima pod nešto drugačijim nazivom, Continued Process Verification, no radi se o istom konceptu.

Iako je EU GMP Annex 15 na snazi još od 2015. godine, iskustva pokazuju da i dalje postoje određene nedoumice oko toga kako pristupiti ovoj temi i koja je uopće svrha svega, stoga je ideja ovog teksta približiti pet ključnih razloga zbog čega je Ongoing Process Verification zapravo vrlo koristan koncept; pri tome naravno niti jedan od tih pet razloga nije to da se radi se o regulatornom zahtjevu koji je potrebno ispunjavati.

Sama ideja odlično je sažeta u samo jednoj rečenici koju donosi EU GMP Annex 15 vezano za ovu temu: Manufacturers should monitor product quality to ensure that a state of control is maintained throughout the product lifecycle with the relevant process trends evaluated. A pogledajmo sada zašto je to važno i koje su sve koristi od takvog pristupa.

1) Kontinuirani nadzor proizvodnog procesa

Prvi razlog zašto je Ongoing Process Verification koncept dobar je sam po sebi očit – primjenom ovog pristupa osigurava se kontinuirani nadzor učinkovitosti i prikladnosti proizvodnog procesa, promatrano kroz prizmu kvalitete lijeka. Ne jednom godišnje. Ne prema potrebi. Kontinuirano. Jer ako treba djelovati, najbolje je djelovati što prije je moguće; podatak o nekom neobičnom ili neočekivanom trendu kojeg smo postali svjesni tek deset ili petnaest mjeseci nakon što se takav trend dogodio više ništa ne znači. FDA to odlično adresira: The goal of the third validation stage is continual assurance that the process remains in a state of control (the validated state) during commercial manufacture.

Kontinuirani nadzor će vrlo učinkovito potvrditi ili da je proizvodni proces stabilan ili da se u procesu događa nešto što zahtijeva dodatnu pažnju i djelovanje. Obje informacije su vrlo korisne; naime, verificirana činjenica kako je neki proces stabilan je iznimno vrijedna jer to omogućava svjesno i argumentirano pomicanje fokusa na one procese/proizvode koje je zaista potrebno „popravljati“, a što će opet vrlo direktno rezultirati boljim upravljanjem i optimizacijom resursa.

2) Bolje razumijevanje prirodnog „ponašanja“ proizvodnog procesa

Svaki proizvodni proces ima neku svoju logiku i prirodne varijabilnosti; međutim ponekada se dogode i nepredviđene (neprirodne) varijabilnosti uzrokovane izvana (sirovina, pogreška u radu, oprema, nedovoljno evaluirana promjena i sl.). Kontinuiranim prikupljanjem podataka o performansama procesa i kvaliteti lijeka te primjenom jednostavnih statističkih alata (npr. kontrolne karte s prikazanim statističkim granicama ili praćenje sposobnosti procesa) moguće je dobiti izvrstan uvid u stvarni, prirodni tijek proizvodnog procesa. Zbog čega je to od praktične važnosti, bit će rečeno u sljedećim točkama.

Međutim, ovdje treba spomenuti i još nešto: kako bi se uopće mogli primijeniti principi statističke kontrole procesa (SPC), potrebno je prvo uspostaviti temelje procesa (baseline). To je upravo onaj trenutak kada se često razotkriva niz novih spoznaja o nekom proizvodnom procesu ili proizvodu.

3) Mogućnost brže reakcije

Ovo je osobito značajno kod lijekova koji su visokotiražni (50+ serija godišnje). Dakle, periodički pregled kvalitete (PQR/APR) producira se obično jednom godišnje, pri čemu se u nekom trenutku prikupe svi podaci za prethodni period. Ali to je jednom godišnje, radi se o statičkom pristupu. Ongoing process verification koncept pak ima drugu, dinamičku ideju: kontinuirano pratiti performanse procesa i atribute kvalitete lijeka. U tom slučaju vrlo brzo je moguće identificirati potencijalne trendove (imate li propisana interna pravila o tome kako se prepoznaje trend?), a nakon toga i vrlo brzo reagirati, dovoljno prije nego se pojavi OOS, odstupanje i sl.

Što bi značilo kontinuirano pratiti? To prije svega ovisi o broju serija i frekvenciji proizvodnje; za lijek koji se proizvodi ritmom jedna serija svaka tri mjeseca, nema smisla podatke gledati na tjednoj razini, jer ih nema! No, u slučaju da se radi o npr. 20-30 serija mjesečno, podatke bi trebalo evaluirati čak i tjednom ili dvotjednom dinamikom.

4) Bolja i jasnija komunikacija

Svi znamo za ono kako „slika vrijedi više od tisuću riječi“; u ovom slučaju možemo to isto reći za brojeve: ponekad su korisniji od bilo kojeg teksta. Puno je različitih pozicija unutar farmaceutske kompanije koje bi trebale imati informaciju o tijeku, prikladnosti i učinkovitosti proizvodnog procesa: QP, rukovoditelj Proizvodnje, tehnolozi, eksperti u razvoju koji rade na novim formulacijama ili trebaju optimizirati postojeće procese/proizvode, interni auditori i sl.

Dobro i jednostavno prikazani podaci o varijabilnosti proizvodnog procesa ili kretanjima parametara kvalitete lijeka koji se prikupljaju i obrađuju u sklopu Ongoing Process Verification koncepta mogu znatno olakšati uvid u situaciju s nekim procesom/proizvodom. Benefit je vrlo jasan – čim je nešto jednostavno, dostupno i lako shvatljivo, više ljudi će posegnuti za tim podacima i bolje ih koristiti u svojem svakodnevnom radu, a sve to će dalje voditi prema većoj učinkovitosti i bržem donošenju pravih zaključaka.

5) Reduciranje odstupanja i potencijalnih OOS situacija

Dubljim uvidom u proizvodni proces i prirodne varijabilnosti procesa otvara se prostor za provedbu potrebnih promjena i prilagodbi procesa i/ili specifikacije proizvoda. Uzmimo na primjer jedan jednostavan zahtjev specifikacije – pH vrijednost neke otopine; zahtjev specifikacije je 6,4 do 6,9, međutim vrijednosti se prirodno kreću u rasponu 6,4 do 6,5; vrlo vjerojatno su zahtjevi specifikacije „povijesni“, a tijekom godina dogodile su se određene promjene (npr. vezano za sirovine) koje nisu bile praćene prilagodbom specifikacije; zbog svega toga postoji značajna vjerojatnost da će se prije ili kasnije dogoditi OOS jer formalna specifikacija lijeka nije prilagođena prirodnoj varijabilnosti kvalitete tog lijeka (granice specifikacije i statističke granice nisu u prirodnoj korelaciji).

Kontinuiranim optimiziranjem performansi procesa (CPP, Critical Process Parameters) vrlo direktno se utječe i na stabilnost parametara kvalitete lijeka (CQA, Critical Quality Attributes) što će u nekom trenutku postati vidljivo kroz smanjenje broja odstupanja i OOS situacija.

Dakle, zaključimo ovaj kratki pregled; uz to što je kontinuirana verifikacija procesa već neko vrijeme regulatorni zahtjev, to je prije svega odličan i vrlo mudar pristup za učinkovitiji nadzor procesa, a indirektno i bolju kontrolu nad kvalitetom svake proizvedene serije lijeka. Angažman resursa potrebnih za prikupljanje i evaluaciju podataka dugoročno će se sigurno vratiti kroz benefite preventivnog pristupa (manji broj odstupanja, manje OOS situacija, manje odbačenih serija) kao i kroz bržu primjenu potrebnih odluka i rješenja uslijed boljeg poznavanje procesa i veću dostupnost ključnih podataka.