10 NAJČEŠĆIH SUSTAVNIH GMP ODSTUPANJA - 1. DIO

Vjerojatno ćemo se svi složiti kako ne postoji savršeni GMP sustav; da parafraziramo Tolstoja, sve su farmaceutske kompanije uspješne na isti način, ali svaka ima neke svoje probleme.

No, što mislite, koja su to najčešća sustavna GMP odstupanja i druga područja u kojima postoji prostor za poboljšanje i optimizaciju?

Prema našem dugogodišnjem iskustvu provedbe brojnih GMP audita i najrazličitijih GMP projekata u cijeloj Europi, riječ je o sljedećih 10 situacija:

1) Ne utvrđuju se stvarni uzroci odstupanja; ne primjenjuju se alati za istragu uzroka odstupanja

2) CAPA mjere nisu učinkovite; provedba kasni

3) Nedostaje proaktivnost; zaključci su često formalni i nedovoljno utemeljeni

4) Ne upravlja se aktivno ugovornim procesima

5) Dizajn, validacija i implementacija računalnih sustava nisu u potpunosti povezani i/ili dokumentirani

6) Razvoj kompetencija ne prati stvarne potrebe znanja; edukacije se ne provode pravovremeno

7) Upravljanje promjenama često ne sadrži sve potrebne korake te završnu evaluaciju rezultata

8) Principi integriteta podataka još uvijek nisu do kraja implementirani

9) OOS/OOT/OOE situacije nisu uvijek potpuno definirane

10) On-going process verification (EU GMP Annex 15) se ili ne provodi ili se provodi nepotpuno

Uz gotovo svaku od navedenih stavki moguće je dodati još jedan „bonus problem“, a to su (ne)raspoloživi (ljudski) resursi.

U ovom blogu prokomentirat ćemo prvih pet situacija, a s pregledom nastavljamo sljedeći mjesec (uključujući i pitanje raspoloživih resursa).

1. Ne utvrđuju se stvarni uzroci odstupanja; ne primjenjuju se alati za istragu uzroka odstupanja

Krenimo na početku od regulative: EU GMP Chapter 8: 8.16 An appropriate level of root cause analysis work should be applied during the investigation of quality defects. In cases where the true root cause(s) of the quality defect cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those.

I dalje je aktualan poznati pristup kao najbolja ilustracija ove teme: STVARNI UZROK: Ljudska pogreška, KOREKTIVNI POSTUPAK: ponovna edukacija. Zašto je ovo pogrešno? Stvarni uzroci najčešće su „skriveni“ negdje u sustavu kvalitete, procesima, upravljaju resursima, stoga je ljudska pogreška (kad smo već spomenuli taj primjer) iznimno rijetko stvarni (korijenski, root cause) uzrok nekog odstupanja. Dakle, potrebno je zapitati se zašto je čovjek pogriješio: ima li potrebne kompetencije; jesu li uvjeti za rad odgovarajući; je li dovoljno resursa na raspolaganju ili su zaposlenici preopterećeni; komuniciraju li se promjene pravovremeno i jasno?

I oko ljudske pogreške EU GMP Chapter 8 ima što za reći: 8.17 Where human error is suspected or identified as the cause of a quality defect, this should be formally justified and care should be exercised so as to ensure that process, procedural or system-based errors or problems are not overlooked, if present. Drugim riječima: sumnjate li na ljudsku pogrešku, razmislite ponovo!

Detekcija stvarnog uzroka u praksi najčešće „zapinje“ iz slijedećih razloga: nema dovoljno resursa (ljudi, raspoloživo vrijeme) za učinkovitu istragu odstupanja, nema dovoljno kompetencija i ne koriste se dostupni alati.

Što se tiče alata za istragu stvarnog uzroka, na raspolaganju je niz vrlo korisnih i jednostavnih opcija: metoda 5 Zašto, mapiranje procesa, brainstorming, Ishikawa dijagram, razlaganje problema na sastavne elemente (materijalni, ljudski, sustavni). Svaka ima svoje posebnosti i često je dobro koristiti paralelno više alata, no preduvjet je dobro poznavanje pojedinih alata.

2. CAPA mjere nisu učinkovite; provedba kasni

Prije svega, što bi uopće bila učinkovita CAPA mjera? To je svaka CAPA koja a) je eliminirala uzrok odstupanja i spriječila ponavljanje odstupanja, b) je provedena u skladu s terminskim/resursnim planom i c) nije dovela do novih problema/odstupanja. A koliko puta se može reći da su sva tri navedena elementa ispunjena? Osim toga, učinkovitost CAPA mjere potrebno je formalno verificirati, jer CAPA nije gotova kada je implementirana već kada je potvrđeno kako je postignut željeni učinak (I EU GMP Chapter 8 je vrlo jasan oko toga: 8.18 Appropriate CAPAs should be identified and taken in response to a quality defect. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed).

Ova situacija direktno se nastavlja na prethodnu, jer je poznavanje stvarnog uzroka odstupanja ključni, pa gotovo i jedini uvjet za postavljanje CAPA mjere koja eliminira uzrok odstupanja. Sve drugo je samo kozmetika i odstupanje će se prije ili kasnije ponoviti; možda ne u istom obliku, ali će se ponoviti.

Pogledajmo samo nekoliko primjera:

• Sirovina je naručena prije nego je dobavljač odobren; ovdje CAPA nije odobriti naknadno dobavljača (iako je to svakako nužno kako korak korekcije), već redizajnirati sustav komunikacije i procedure nabave kako se ovakva situacija uopće ne bi mogla dogoditi

• OOS u laboratoriju jer analitičar nije ispravno proveo pripremu uzorka; CAPA nije ponavljanje analize (iako je i to potrebno), već doraditi proceduru pripreme uzorka (možda je opis prekompliciran, a možda pak ne sadrži dovoljno detalja)

• Tijekom zadnjeg GMP inspekcijskog nadzora utvrđeno je kako 4 zaposlenika Proizvodnje, 3 zaposlenika Kontrole kvalitete i 1 QP nisu sudjelovali na redovitoj godišnjoj GMP edukaciji, a naknadno je utvrđeno kako se slična situacija dogodila i prethodne dvije godine; naravno da je potrebno što prije provesti edukaciju za one koji su to propustili (što je tek korekcija), ali prava CAPA je razmotriti na koji način nadograditi sustav upravljanja edukacijama kako se ovo ne bi ponovilo – to može biti promjena procedure, novi način „prebrojavanja“ sudionika, uvođenje softvera za upravljanje edukacijama i sl.

3. Nedostaje proaktivnosti; zaključci su često formalni i nedovoljno utemeljeni

Ono što vrlo često nedostaje može se sažeti u samo jedan pojam, doduše na engleskom jeziku, ali vrlo ukorijenjen i van engleskog govornog područja: justification.

Svaki zaključak procjene rizika, periodičkog pregleda kvalitete, istrage odstupanja, praćenja stabilnosti serije lijeka i sl. treba biti argumentiran, obrazložen, utemeljen, sljediv…ili drugim riječima, justified. A to još uvijek nije slučaj, pa se i dalje susreću zaključci kao što su: Smatra se da…., Nema potrebe za…. i sl., ali iza ovih uvodnih riječi vrlo često ostaje praznina.

Razlozi za ovakve situacije su najčešće nepoznavanje vlastitih procesa, nedostatak vremena i gledanje na GMP kao formalni regulatorni zahtjev, a ne koncept trajnog poboljšavanja.

4. Ne upravlja se aktivno ugovornim procesima

Ugovorni procesi su svakodnevna realnost u današnjem GMP svijetu; gotovo da više i ne postoji farmaceutska kompanija koja nema barem jedan ugovorno realizirani proces, od čišćenja i transporta, preko provedbe audita, do pružanja IT usluga, proizvodnje i analize, a u mnogim EU državama i puštanje serije lijeka u promet provodi se od strane ugovornog QP-a.

Ono što već nekoliko godinama naglašavamo na našim GMP radionicama vezano za ugovorne aktivnosti je potreba promjene perspektive gledanja: fokus s upravljanja ugovornim organizacijama treba prebaciti na upravljanje ugovornim procesima. Nadalje, ključni više ne bi trebali biti auditi koji se provode jednom u tri, četiri ili pet godina već kontinuirano praćenje performansi. Jer, budimo iskreni, uz trenutnu razinu kompleksnosti GMP sustava, koliko se toga zaista može vidjeti i informacija prikupiti u jedan ili najviše dva dana audita ugovornog proizvođača ili laboratorija? S druge strane, performanse ugovornog procesa šalju kontinuirani i pouzdani signal o pouzdanosti, ponovljivosti i prikladnosti procesa.

Trenutno je pristup ugovornim procesima (tj. ugovornim organizacijama) pretežno statičan – upitnik, audit, odobrenje, evaluacija svakih 12 ili 24 mjeseca. Umjesto toga, a u skladu s brzinom vremena u kojem živimo (i poslujemo), pristup bi trebao biti dinamičan, što znači kontinuirano praćenje performansi ugovornog procesa primjenom numeričkih alata koji nude brojne mogućnosti i indikatore, sve u realnom vremenu i vrlo jednostavno za primjenu.

A što o ovoj temi govori EU GMP? Ne puno, ali sasvim dovoljno navedeno je u EU GMP Chapter 1: Processes are in place to assure the management of outsourced activities. Dakle, ne upravljanje ugovornim organizacijama, već aktivnostima.

5. Dizajn, validacija i implementacija računalnih sustava

Iako naravno nije generalno pravilo, zanimljivo je kako do odstupanja vezano za računalne sustave najčešće dolazi ili kod vrlo malih farmaceutskih kompanija (nedostatak resursa, kompetencija i sustavnih/organiziranih IT procesa) ili kod vrlo velikih kompanija (otežana komunikacija između različitih organizacijskih cjelina, razlike između korporativnih politika i procedura koje se primjenjuju u pojedinim organizacijskim cjelinama i/ili procesima, otežana/dugotrajna komunikacija).

O čemu će najčešće radi? Možemo reći kako u većini slučajeva životni ciklus GMP računalne aplikacije nije povezan i zaokružen, nekada već od samog početka. Dobra je stoga ovo prilika podsjetiti se na zahtjev EU GMP Annex 11: Life cycle – all phases in the life of the system from initial requirements until retirement including design, specification, programming, testing, installation, operation, and maintenance.

Pogledajmo nekoliko primjera i komentara:

• URS se priprema kada je već potpisan ugovor o implementaciji, jer „Treba nam za GMP inspekciju“; a kako se uopće stiglo do finaliziranog ugovora ako nisu formalno iskomunicirani korisnički zahtjevi; što će se dogoditi i tko će biti odgovoran kada se shvati kako audit trail nije bio uključen u ponudu ili da sustav ne podržava sučelje s nekom drugom aplikacijom koja se već koristi?

• Isporuka Funkcijske, Hardverske i Softverske specifikacije nisu ugovoreni s implementatorom GMP računalnog sustava; a na osnovu čega će se postaviti testovi kvalifikacije infrastrukture i validacije funkcionalnosti koji se kreiraju interno?

• Validacija je provedena na verziji 2.14; trenutno se koristi verzija 3.07; u listi statusa sustava u VMP stoji oznaka VALIDIRANO, međutim nema nikakvih podataka o izmjenama između navedenih verzija aplikacije, a periodička evaluacija aplikacije nije nikada provedena (aplikacija se koristi 6 godina); na temelju čega je validacijski status i dalje važeći?

Ovbjavljen je i drugi dio ovog pregleda najčešćih sustavnih GMP odstupanja.

S obzirom na prikazane situacije, možda će Vam biti interesantno i ovo: Kako razvijati kompanijsku GMP kulturu BESPLATNA WEB EDUKACIJA – 5 najčešćih pogreški u praksi vezano za GxP računalne sustave