10 najčešćih sustavnih GMP odstupanja - 2. DIO

Nastavljamo s pregledom 10 najčešćih sustavnih GMP odstupanja; listu smo kreirali prema našem dugogodišnjem iskustvu provedbe brojnih GMP audita i najrazličitijih GMP projekata u cijeloj Europi.

U prvom dijelu pregleda 10 najčešćih sustavnih GMP odstupanja obuhvatili smo sljedeće situacije:

1) Ne utvrđuju se stvarni uzroci odstupanja; ne primjenjuju se alati za istragu uzroka odstupanja

2) CAPA mjere nisu učinkovite; provedba kasni

3) Nedostaje proaktivnost; zaključci su često formalni i nedovoljno utemeljeni

4) Ne upravlja se aktivno ugovornim procesima

5) Dizajn, validacija i implementacija računalnih sustava nisu u potpunosti povezani i/ili dokumentirani

U nastavku donosimo detaljni pregled stavki s drugog dijela liste, te na kraju "bonus temu" vezano za ne(dostupnost) ljudskih resursa koja je vrlo često povezana sa svih 10 prikazanih točaka:

6) Razvoj kompetencija ne prati stvarne potrebe znanja; edukacije se ne provode pravovremeno

7) Upravljanje promjenama često ne sadrži sve potrebne korake te završnu evaluaciju rezultata

8) Principi integriteta podataka još uvijek nisu do kraja implementirani

9) OOS/OOT/OOE situacije nisu uvijek potpuno definirane

10) Ongoing process verification (EU GMP Annex 15) se ili ne provodi ili se provodi nepotpuno

6. Razvoj kompetencija ne prati stvarne potrebe znanja; edukacije se ne provode pravovremeno

U mnogim farmaceutskim kompanijama još uvijek se puno toga vrti oko edukacija, a ne oko kompetencija, pa se tako edukacije planiraju po principu Što bi ove godine mogli, umjesto Što nam ove godine treba.

Potreba za kompetencijama mora dolaziti iz planova i ciljeva, a ne kao lista želja. Planiramo li razvoj potpuno novog tehnološkog oblika u sljedeće tri godine? Uvodimo li novu analitičku metodu? Krećemo li u osvajanje do sada nam nepoznatih novih tržišta koja imaju neka svoja pravila? Imamo li u određenom procesu neobjašnjiv trend porasta odstupanja? Kasnimo li s isporukama zbog lošeg planiranja ili kompliciranih komunikacijskih kanala? Sve to su ispravni ulazni podaci za učinkovito planiranje razvoja kompetencija.

Nakon što je pripremljena lista svih potrebnih kompetencija (tj. znanja, vještina i sposobnosti) za određeni period (a obično je to kalendarska godina), u sljedećem koraku je potrebno odrediti je li sve to izvedivo: najčešće se tu otvara pitanje financiranja, a nerijetko i ponude. I ovdje ne bi trebalo vrijediti pravilo jačeg (čitaj: glasnijeg i upornijeg) nego temeljna matematika, drugim riječima evaluacija prioriteta. Pristupi su različiti: npr. vrednovanjem svake stavke na listi potrebnih kompetencija (već i 1-2-3 sustav često može biti sasvim dovoljan kriterij) odrediti kolika potencijalna šteta prijeti ukoliko nam određene kompetencije nedostaju (1 – nema štete ili prihvatljiva šteta, 3 – značajna šteta koja može ugroziti poslovanje kompanije). Drugi pristup može biti kroz GMP prizmu, je li određena edukacija nužna za održavanje GMP statusa kompanije ili kvalifikaciju QP-a. Najbolji učinak postiže se kombinacijom više različitih faktora.

Usvajanjem ovakvog pristupa razvoju kompetencija i provedba edukacija će postati pravovremena, tj. provodit će se baš onda kada su neke kompetencije potrebne i to za one zaposlenike koji takve kompetencije trebaju.

Na kraju ovog poglavlja, podsjetimo i na kratak, ali vrlo jasan zahtjev naveden u EU GMP Chapter 1: All parts of the Pharmaceutical Quality System should be adequately resourced with competent personnel.

7. Upravljanje promjenama često ne sadrži sve potrebne korake te završnu evaluaciju rezultata

Uzmimo primjer jedne malo složenije promjene: uvođenje nove ugovorne organizacije za neki već postojeći ugovorni proces. Potrebne aktivnosti moguće je prikazati lakonski: uvesti novu ugovornu organizaciju, ili ih detaljno razraditi, npr: poslati inicijalni upitnik, evaluirati upitnik, pripremiti draft ugovora o kvaliteti, dogovoriti audit, provesti audit, dovršiti ugovor o kvaliteti, odobriti ugovornu organizaciju…da spomenemo samo one važnije korake. Vjerojatno ne treba posebno naglašavati kako je drugi pristup ne ispravniji, već jedini ispravan. Naime, kako pratiti realizaciju promjene ukoliko svaki pojedini korak nije jasno identificiran, uključujući i rokove provedbe i odgovornosti za provedbu.

Druga česta situacija je zaključenje promjene sa samom provedbom promjene što također nije ispravan pristup. Jer, svaka promjena pokreće se iz nekog razloga i s nekim određenim ciljem – ako ne provjerimo je li taj cilj postignut, kako ćemo znati je li sama promjena ispravno provedena te je li možda provedba promjene rezultirala nekim neplaniranim i neželjenim ishodima.

Na kraju, to je i regulatorni zahtjev prema EU GMP Chapter 1: 1.4 A Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that: (xiii) After implementation of any change, an evaluation is undertaken to confirm the quality objectives were achieved and that there was no unintended deleterious impact on product quality.

8. Principi integriteta podataka još uvijek nisu do kraja implementirani

Tema integriteta podataka zahtjeva puno više prostora i vremena nego to koncept ovog blog-a predviđa. U svakom slučaju, iskustva pokazuju kako još uvijek ima prostora za poboljšanja u različitim područjima integriteta podataka; u nastavku navodimo neke primjere:

• Principi integriteta podataka (npr. zahtjev da se pristupni podaci u LIMS ne smiju otkrivati i dijeliti s kolegama u laboratoriju) nisu formalno uključeni u inicijalnu edukaciju zaposlenika u bilo kojem GMP segmentu

• Nisu jasno utvrđena pravila pristupa u upravljačke sustave strojeva ili uređaja

• Ne provodi se periodička provjera sistemskog audit trail-a

• Audit trail funkcionalnost nije uključena u validaciju GMP relevantnih računalnih sustava

• Validacija GMP računalnih sustava ne uključuje negativne testove za kritične transakcije (npr. promjena statusa serije lijeka)

• Moguća je manipulacija GMP obrazaca

• Situacije u kojima jedna osoba provodi zapise u ime druge osobe nisu jasno regulirane (npr. u slučaju sterilne proizvodnje)

• Provedba backup-a se ne verificira

• Zapisi o procesnoj kontroli na liniji za opremanje vode se na način da nije vidljivo tko je pojedinu kontrolu proveo

• Predlošci dokumenata u Word formatu (npr. certifikati) već sadrže skenirane potpise odgovornih osoba

• Koriste se post-it poruke u sklopu proizvodnih kontrolnika za komunikaciju između različitih smjena ili za komunikaciju prema nadređenim osobama

• Operater ili analitičar imaju pravo pristupa u postavke datuma/vremena stroja ili analitičkog uređaja

• Excel datoteke spremljene na lokalnom disku računala koriste se za vođenje GMP kritičnih zapisa (npr. povijest korištenja HPLC kolone)

Ključnim regulatornim dokumentima iz područja integriteta podataka možete lako pristupiti ovdje.

9. OOS/OOT/OOE situacije nisu uvijek potpuno definirane

Iako vjerojatno više nema farmaceutske kompanije koja provodi laboratorijske aktivnosti, a da nema OOS/OOT/OOE proceduru, iskustva pokazuju kako još uvijek ima situacija kada pojedini elementi takvih procedura nisu do kraja i jasno definirani, npr.:

• Tko mora odobriti ponovno uzorkovanje?

• Tko mora odobriti ponovnu analizu?

• Koji su okviri za provedbu ponovne analize (npr. jedan ili dva analitičara, koliko ponavljanja i sl.)

• Što se točno smatra OOS rezultatom tijekom rutinske analize, a što tijekom praćenja stabilnosti lijeka?

• Na koji način se identificira OOE rezultat, u odnosu na što?

• U kojem trenutku OOS procedure se uključuje Osiguranje kvalitete / Kvaliteta?

10. Ongoing process verification (EU GMP Annex 15) se ili ne provodi ili se provodi nepotpuno

Umjesto da ovdje nabrajamo što se ne provodi, a što i kako bi trebalo provoditi, predlažemo pogledati kratku web edukaciju na temu Ongoing process verification koja sadrži sve ključne odgovore.

I na kraju, preostala je još „bonus tema“ oko (ne)raspoloživih ljudskih resursa.

Jedna od najčešćih „isprika“ na GMP auditima za npr. korektivne aktivnosti koje su davno trebale biti zatvorene (ali još uvijek nisu), neažurirani popis računalnih sustava, nerealizirani plan edukacije ili internih audita, tek djelomično provedenu evaluaciju dobavljača i sl. je: Nismo stigli. Drugim riječima, gledajte, nema nas dovoljno za ovako važan (GMP) posao koji je potrebno provesti.

S druge strane, pitanje ljudskih resursa je jedan od ključnih i neizostavnih elemenata učinkovitog GMP sustava; i EU GMP je oko toga prilično jasan:

EU GMP Chapter 1, Principle: All parts of the Pharmaceutical Quality System should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities.

EU GMP Chapter 1, 1.5: Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective Pharmaceutical Quality System is in place, adequately resourced…

EU GMP Chapter 2, 2.1: Senior management should determine and provide adequate and appropriate resources (human, financial, materials, facilities and equipment) to implement and maintain the quality management system and continually improve its effectiveness.

S druge strane, svako pametno (drugim riječima: mudro planirano) ulaganje u ljudske resurse nakon nekog će se vremena vratiti kroz niz pozitivnih učinaka. Naime, učinkovit GMP sustav dugoročno će kroz svoju proaktivnu i preventivnu komponentu rezultirati sa sve manje i manje odstupanja u sustavu (pa će biti potrebno i manje resursa da se odstupanja istražuju, dokumentiraju, komuniciraju); s obzirom da će se promjene učinkovito voditi, pravovremeno će se identificirati i eliminirati potencijalni rizici (pa neće biti potrebe za naknadnim i neplaniranim aktivnostima i popravcima u zadnji tren); učinkovit GMP sustav bez ikakve sumnje poboljšat će i rezultate GMP regulatornih inspekcija i audita, što opet znači manje bavljenja korektivnim aktivnostima, manje naknadnih objašnjavanja i pisanja izvješća.

Prema tome, nema isprike za nedostatne ljudske resurse, a štednja na zapošljavanju ili edukaciji vrlo brzo negdje drugdje ispliva kao još veći trošak odstupanja, ponovljenog uzorkovanja i analize, odbačene serije, ponovnog pregleda proizvoda, dodatnih troškova održavanja i sl. Samo što obično nitko ne sagledava uzročno-posljedičnu vezu ta dva broja.