EU GMP Annex 1 - Manufacture of sterile medicinal products

Iako se radi o prilično opsežnoj reviziji (dovoljno je spomenuti da trenutno važeća verzija broji 16 stranica, dok se nova proširila na čak 50 stranica) te se potpuni uvid u sve novosti može dobiti tek nakon što se pročita predloženi tekst (i to više puta), u nastavku smo izdvojili ključne i zanimljivije promjene i novitete. No, potrebno je ipak naglasiti da revidirani EU GMP Annex 1, barem kako je za sada predstavljen, realno ne donosi niti jedan nepoznati zahtjev ili potpuno novi tehnološki koncept u postizanju sterilnosti, već je prije svega riječ o preuzimanju trenutno uvriježenih radnih praksi, tehnologija, pristupa i pojmova s obzirom na proizvodnju sterilnih lijekova te usvajanje aktualnih GMP trendova.

Prema službenim izvorima (European Comission - Public Safety web site), razlozi revizije i ključne promjene su sljedeći (prenosimo u izvorniku na engleskom jeziku):

This revision is intended to add clarity, introduce the principles of Quality Risk Management to allow for the inclusion of new technologies and innovative processes and to change the structure to a more logical flow. Key changes are:

Introduction of new sections: scope, utilities,environmental and process monitoring sections and glossary

Introduction of QRM Principles

Restructured to give more logical flow

Added detail to a number of the previous sections to provide further clarity.

Dakle, krenimo redom…

Struktura

Struktura dokumenta u određenoj je mjeri izmijenjena, stoga je prilično teško raditi direktnu komparaciju na način točka X je proširena, a točka Y je uklonjena.

Ovdje bi svakako trebalo izdvojiti poglavlje Production and Specific Technologies koje je s predloženih 17 stranica ospežnije od cijelokupnog teksta trenutno važeće verzije Annex 1 te sada detaljno razrađuje pojedine pristupe izradi sterilnih proizvoda, uključujući i suvremene tehnologije kao što su Form-Fill-Seal, Closed Systems i Single Use Systems.

Novi-stari pojmovi

Predložena revizija teksta EU GMP Annex 1 sada uvodi niz pojmova već dobro poznatih svima koji su na bilo koji način uključeni u aseptički proces, postupke sterilizacije, ali i druge GMP aktivnosti. Neki od spomenutih pojmova su: CNC (Clean-non-Classified), RABS (Restricted Access barrier System), Leachables & Extractables, SIP (Sterilization in Place), Deadleg.

Također, na više mjesta se spominju pojmovi knowledge, expertise i experience (zanimljivo, ti pojmovi se uopće ne spominju u trenutno važećem izdanju), kao da se dodatno želi naglasiti koliko su kompetencije važne u svim fazama realizacije sterilnog lijeka.

Zanimljiv je i novo uvedeni zahtjev za diskvalifikaciju osoblja koje ulazi u čiste prostore, iako je ovo uobičajena praksa već godinama u farmaceutskim tvrtkama koje provode aseptički proces i/ili imaju kritične čiste prostore za druge namjene, npr. ispitivanje sterilnosti.

Slično je i s novim zahtjevom za uzimanje u obzir sezonalnosti pri definiranju strategije validacije sustava za pripremu i distribuciju vode; novi formalni zahtjev koji se već godinam a primjenuje u praksi.

Farmacetuski sustav kvalitete i upravljanje rizicima

U dodatku na podužu listu ključnih elemenata Farmaceutskog sustava kvalitete (Pharmaceutical Quality System), novi Annex 1 donosi i nekoliko dodatnih zahtjeva s fokusom na proizvodnju sterilnih proizvoda.

Također, čisto kao usputna zanimljivost, pojam rizika sada se u raznim varijacijama i odnosima spominje čak  92 puta, u odnosu na „samo“ 20 u trenutno važećoj verziji. No, to je i sasvim očekivano s obzirom na aktualne trendove vezano za upravljanje rizicima.

Veza na ISO 14644

Iako nema promjena u klasifikaciji čistoće zraka (Klase D-C-B-A), sada su navedene reference na ISO klase čistoće zraka, što će biti vrlo praktično i korisno jer se u praksi, a osobito u području proizvodnje API-a, često koristi upravo ISO nomenklatura.

Također, zanimljivo je primijetiti kako nova točka 5.25 u svrhu klasifikacije navodi samo čestice veličine 0,5 µm, dok se istovremeno u svrhu monitoringa i dalje u obzor uzimaju čestice od 5 µm (točka 9.13).

Vizualni pregled proizvoda (manualni i autmatski)

Iako je vizualni pregled specifičnih grupa sterilnih proizvoda već desetljećima standardna faza kontrole kvalitete takvih proizvoda, detaljniji zahtjevi konačno bi mogli postati i sastavni dio ključnog EU GMP dokumenta koji se odnosi na sterilne proizvode. Konkretno, novi tekst donosi niz preporuka vezano za periodičko (min. godišnje) testiranje operatera koji provode vizualni pregled, kao i uvjete u kojima vizualni pregled treba provoditi.

Isto tako, tu su i novi zahtjevi vezano za validaciju i pokretanje automatiziranih sustava za vizualni pregled.

Validacija aseptičkog procesa (Aseptic Process Simulation)

Gotovo pune četiri stranice sada su posvećene validaciji aseptičkog procesa. Iako je osnovni pristup nepromijenjen, znatno je više konkretnih zahtjeva i provedbenih detalja vezano za npr. planiranje i provedbu same simulacije, planiranje intervencija i worst-case situacija, provedbu inkubacije i pregleda uzoraka, postupanje u slučaju odstupanja itd.

Kritični energenti i sustavi

Novi tekst EU GMP Annex 1 značajnu pažnju sada posvećuje kritičnim energentima kako što su sustavi za pripremu i distribucije vode, čista para, komprimirani plinovi, vakuum i rashladni sustavi. S obzirom da su ova područja vrlo često predmet detaljnih pregleda i ponekad aktivnih rasprava tijekom GMP inspekcija, bez sumnje će svaki dodani redak na ovu temu pomoći u boljem definiranju i razumijevanju GMP očekivanja i dobrih praksi.

S obzirom na nedavne promjene Ph.Eur. monografije za WFI (destilacija više nije jedina dopuštena metoda pripreme WFI), aktualizirani su zahtjevi: Where the WFI is produced by methods other than distillation further techniques post Reverse osmosis (RO) membrane should be considered such as nanofiltration, and ultra-filtration.

Single use systems (SUS)

Na gotovu jednu i pol stranicu raširio se kompletno novi zahtjev vezano za SUS sustave. Iako ovakav pristup nije još toliko čest u praksi, ovime se vjerojatno nastoji napraviti i korak unaprijed, kako bi se prevenirala neka nova revizija Annex 1 u skorijoj budućnosti.

Periodičnost pojedinih aktivnosti

Jedno od uobičajenih pitanja u GMP svijetu je Koliko često nešto treba provoditi i odmah iza toga Zašto je odabrana baš ta i ta periodičnost. Revizija Annex 1 nudi određenu podršku u tome na način da je sada za čak pet različitih aktivnosti navedena jasna periodičnost. Navodimo redom sve:

Compliance with aseptic gowning procedures should be assessed and confirmed and this should be periodically reassessed at least annually…

Operators performing the inspection should undergo robust visual inspection qualification (whilst wearing corrective lenses, if these are normally worn) at least annually.

The validity of the process should be verified at scheduled intervals, with a minimum of at least annually. Revalidation of the sterilization process should be conducted whenever significant modifications have been made to the product, product packaging, sterilization load configuration, sterilizing equipment or sterilization process parameters.

Revalidation should be performed annually (moist heat sterilization).

Normally process simulation tests (periodic revalidation) should be repeated twice a year (approximately every six months) for each aseptic process and filling line, and at least annually for each operator.

Where manual filling occurs, each product, container closure, equipment train and operator should be revalidated approximately every 6 months

Clean rooms should be requalified periodically ... For grade A and B zones, the maximum time interval for requalification is 6 months. For grades C and D, the maximum time interval for requalification is 12 months.

Broj i veličina čestica i broj mikroorganizama

Specifični zahtjevi za broj i veličinu čestica u pojedinoj klasi čistoće nije se promijenio (osim ranije opaske vezano za klasifikaciju čsitih prostore i čestice od 5 µm), međutim za klasu D u In operation stanju sada je navedeno: Set a limit based on the risk assessment. Podsjetimo, u trenutnoj verziji za istu kategoriju jednostavno stoji: Not defined.

Što se tiče broja mikroorganizama, tu su dvije manje promjene, koje međutim imaju tek formalni značaj. Prvo, u samom opisu zahtjeva: novi prijedlog teksta navodi: Recommended MAXIMUM limits for microbial contamination, dok u još uvijek važećem izdanju nema riječi „maximum“. Drugo, sadašnja verzija EU GMP Annex 1 za klasu A navodi zahtjev <1 CFU, neovisno o metodi uzrokovanja. U novom pak izdanju stoji 1 CFU, ali uz napomenu: It should be noted that for grade A the expected result should be 0 cfu recovered; any recovery of 1 cfu or greater should result in an investigation. Dakle, možemo reći da se i dalje radi o gotovo istom pristupu.

Kontrola kvalitete

Poglavlje je revidirano na način da sada na istom mjestu donosi zahtjeve koji su u trenutnoj verziji raspršeni na više mjesta. Također, dodani su i novi zahtjevi vezano za ispitivanje hranjivosti podloga, planiranje i provedbu ispitivanja sterilnosti te OOT i OOS situacije s obzirom na mikrobiološki okolišni nadzor.

Uveden i jedan novi pojam: Rapid Microbial Methods, uz napomenu da takva metoda treba biti validirana i odobrena u sklopu registrirane specifikacije proizvoda.

Nova poglavlja i prošireni zahtjevi

Niz je pojmova i zahtjeva koji su u trenutno važećem Annex 1 samo spomenutu ili čak uopće nisu direktno navedeni, a prijedlog novog teksta sada donosi niz novih detalja, npr. dodana su cijela nova poglavlja Barrier Technologies (koje pokriva izolatore i RABS sustave), Lyophilization, Disinfection, Viable and non-viable environment & process monitoring.

Uz nova poglavlja, tu je i niz novih pojedinačnih zahtjeva. Kako smo već naglasili u uvodu, potrebno je ipak pročitati predloženi tekst u cijelosti kako bi se dobio uvid u baš sve promjene, prilagodbe i nadogradnje, no spomenut ćemo ovdje ipak nekoliko predloženih izmjena (iako sve to već dugo funkcionira u praksi sterilne proizvodnje):

It is recommended that facility suits, including dedicated socks…

A HEPA or ULPA filtered air supply should maintain a positive pressure and an air flow…

The cleaning process should be validated…

Monitoring procedures should define the approach to trending. Trends can include but are not limited to…

Video recordings of the airflow patterns are recommended. The outcome of the air visualisation studies should be considered when establishing the facility's environmental monitoring program.

Regular ongoing chemical and microbial monitoring of water systems should be performed with alert limits based on the qualification…

WFI systems should include continuous monitoring systems such as TOC and conductivity (što znači da za PW sustave to ipak nije potrebno?)

….i mnogi drugi novi zahtjevi.

Izazovi i nedoumice

Predloženi tekst donosi, barem za sada, i nove izazove u smislu provedbe specifičnih zahtjeva: A sample from the worst case sample point, e.g. the end of the distribution loop return, should be included each time the water is used for manufacturing and manufacturing processes.

Također, čini se da nije u potpunosti iskorištena prilika kako bi se dodatno razjasnili neki od trenutnih zahtjeva, npr.: There should be working limits on contamination immediately before sterilization, which are related to the efficiency of the method to be used.