29.08.2022.

10 najznačajnijih novosti koje donosi novi EU GMP Annex 1

Vjerojatno se nikada do sada nije toliko dugo i toliko napeto iščekivala neka revizija EU GMP smjernica kao što je to slučaj s EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products. Konačno, od 25.08.2022. imamo finalnu verziju novog EU GMP Annex 1.


Opseg izmjena i novih zahtjeva je izniman i nemoguće ga je tek tako prepričati. Dovoljno je usporediti broj stranica: od 16 stranica koliko ima verzija iz 2008 godine, EU GMP Annex 1 je sada narastao na čak 59 stranica. No s druge strane, mnogi su zahtjevi sada konkretnije i detaljnije opisani, što je dobro jer umanjuju mogućnost različite interpretacije i mogućih rasprava tijekom GMP inspekcija i audita.

Također, niz novih zahtjeva već je na ovaj ili onaj način u primjeni, što će ipak donekle olakšati tranziciju na novu verziju EU GMP Annex 1.

Kako bi se dobio kompletan uvid u sve izmjene i nove zahtjeve s kojima je potrebno uskladiti se, a osobito s obzirom na niz novih i vrlo specifičnih tehničkih, dokumentacijskih i validacijskih zahtjeva, nužno je pažljivo pročitati novi EU GMP Annex 1, i to barem nekoliko puta. No, krenimo redom: za početak smo izdvojili 10 tema za koje smatramo da su interesantne prvenstveno iz praktičnih razloga te koje najbolje ocrtavaju ideju i smjer novog EU GMP Annex 1.

Prije nego krenemo s pregledom, evo samo jedan primjer (točka 8.48) koji pokazuje koliko detaljno i konkretno novi EU GMP Annex 1 sada razrađuje pojedine zahtjeve te kako se očekuje niz novih procedura, internih zahtjeva i validacija:

Where materials, equipment, components and ancillary items are sterilised in sealed packaging or containers, the packaging should be qualified for minimizing the risk of particulate, microbial, endotoxin/pyrogen or chemical contamination, and for compatibility with the selected sterilisation method. The packaging sealing process should be validated. The validation should consider the integrity of the sterile protective barrier system, the maximum hold time before sterilisation and the maximum shelf life assigned to the sterilised items. The integrity of the sterile protective barrier system for each of the sterilised items should be checked prior to use.


Novi koncept – Contamination Control Strategy (CCS)

CCS koncept provlači se kroz cijeli novi EU GMP Annex 1, a evo o čemu se radi:

A planned set of controls for microorganisms, endotoxin/pyrogen and particles, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to active substance, excipient and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control.

Čini se da bi CCS koncept trebalo opisati u dokumentu koji bi po opsežnosti bio u rangu Priručnika za kvalitetu ili Site Master File-a, ali mnogo, mnogo više tehnički pisan. To bi trebao biti vršni i sveobuhvatni dokument u svakoj sterilnoj proizvodnji.


Zahtjevi za veličinu čestica i mikrobiološki nadzor

Zahtjevi za veličinu čestica su sada razdijeljeni u dvije grupe.

Prva grupa predstavlja zahtjeve u svrhu klasifikacije (Table 1) i ovdje nisu specificirani zahtjevi za čestice ≥ 5 µm/m³ at rest za klase čistoće A i B te oni in operation za klasu A, ali uz sljedeću napomenu: Classification including 5 µm particles may be considered where indicated by the CCS or historical trends.

Druga grupa zahtjeva za čestice (Table 5) odnosi se na zahtjeve koje treba ispuniti tijekom nadzora prostora te su ovdje navedeni zahtjevi i za čestice ≥ 5 µm/m³ uz promjenu u odnosu na prethodnu verziju EU GMP Annex 1: tamo gdje je prije bilo dozvoljeno 20 čestica/m³ sada je zahtjev izmijenjen na 29 čestica/m³. Izmijenjeni su također i zahtjevi za B i C klasu (2.900 >>> 2.930 čestica /m³ te 29.000 >>> 29.300 čestica /m³).

Što se tiče mikrobiološkog nadzora, prethodni zahtjev za A klasu koji je glasio „<1“ sada glasi „no growth“. Iako se realno radi o istom zahtjevu, novom formulacijom se sprečavaju neke statističke manipulacije koje su se ponekad susretale u praksi.

Također, više nema zahtjeva za otiske prstiju/rukavica za operatere koji rade u klasama čistoće C i D.


Što sve treba provoditi u A klasi čistoće kod aseptičkog procesa

U prethodnoj verziji EU GMP Annex 1 bilo je navedeno da u slučaju aseptičkog procesa u A klasi čistoće treba provesti sljedeće:

Aseptic preparation and filling.

Sada je ovaj zahtjev značajno proširen te novi EU GMP Annex 1 donosi detaljan popis aktivnosti koje treba provoditi u klasi čistoće A kada se radi o aseptičkom procesu:

Aseptic assembly of filling equipment.

Connections made under aseptic conditions (where sterilised product contact surfaces are exposed) that are post the final sterilising grade filter. These connections should be sterilised by steam-in-place whenever possible.

Aseptic compounding and mixing.

Replenishment of sterile bulk product, containers and closures.

Removal and cooling of unprotected (e.g. with no packaging) items from sterilisers.

Staging and conveying of sterile primary packaging components in the aseptic filling line while not wrapped.

Aseptic filling, sealing of containers such as ampoules, vial closure, transfer of open or partially stoppered vials.

Loading of a lyophilizer.


Izolatori i RABS (Restricted Access Barriers Systems)

Dok je prethodna verzija EU GMP Annex 1 sadržavala kratko poglavlje o izolatorima, a pojam RABS uopće nije postojao, nova verzija donosi vrlo opsežno poglavlje Barrier Technologies koje detaljno razrađuje ova dva infrastrukturna rješenja i s njima povezane procese. Ovisno o načinu čitanja i interpretaciji novih zahtjeva EU GMP Annex 1, pitanje je trenutka kada će RABS sustavi i izolatori postati jedine dvije opcije rada za aseptičke procese.


Obvezna mikrobiološka kontrola sirovina i pakirnih materijala

Navedena je obvezna mikrobiološka kontrola sirovina i pakirnih materijala (točka 2.1 iv). Iako ovaj zahtjev nije potpuno nov u praktičnom smislu, u kontekstu EU regulative za sterilne proizvode do sada nije bio ovako konkretno postavljen. Međutim, tek ćemo vidjeti kako će točno izgledati primjena ovog zahtjeva zbog pojma adequately koji se spominje:

Raw materials and packaging materials should be adequately controlled and tested to ensure that level of bioburden and endotoxin/pyrogen are suitable for use.


Dead-leg dimenzije u sustavima distribucije vode

Iako već godinama postoje brojne preporuke navedene u različitim izvorima, do sada na razini službene EU GMP regulative nije bilo formalnog zahtjeva oko toga koliki smije biti dead-leg u sustavima distribucije farmaceutske vode. Pa, dočekali smo i to (Glossary):

Dead leg – Length of non-circulating pipe (where fluid may remain static) that is greater than 3 internal pipe diameters.


Media Fill, ili po novom Aseptic Process Simulation (APS)

Do sada su zahtjevi za media fill bili uklopljeni u poglavlje Processing, a sada je ova tema izdvojena u zasebno poglavlje Aseptic process simulation (APS) (also known as media fill) s mnoštvom novih i puno detaljnijih zahtjeva (koji se, istina, uglavnom već primjenjuju u praksi). Evo samo nekoliko primjera:

Where aseptic manufacturing is performed under an inert atmosphere, the inert gas should be substituted with air in the process simulation unless anaerobic simulation is intended

Maximum permitted holding times for sterile product and equipment exposed during the aseptic process

Filled APS units should be agitated, swirled or inverted before incubation to ensure contact of the media with all interior surfaces in the container

Filled APS units should be inspected by personnel who have been appropriately trained and qualified for the detection of microbiological contamination


Diskvalifikacija zaposlenika koji ne ispunjavaju uvjete

Umjesto da prepričavamo zahtjeve, evo konkretnog teksta iz novog EU GMP Annex 1 (točka 7.6):

There should be systems in place for the disqualification of personnel from working in or given unsupervised entry into cleanrooms that is based on aspects including ongoing assessment and/or identification of an adverse trend from the personnel monitoring programme and/or after being implicated in a failed APS.

Once disqualified, retraining and requalification should be completed before permitting the operator to have any further involvement in aseptic practices. For operators entering grade B cleanrooms or performing intervention into grade A, this requalification should include consideration of participation in a successful APS.

Uz ovaj izdvojeni zahtjev za osoblje, svakako treba obratiti pažnju i na sve ostale zahtjeve koji su u poglavlju Personnel sada raspisani na čak 4 stranice gustog teksta.


Konkretniji zahtjevi za periodičnost aktivnosti

Jedno od uobičajenih pitanja u GMP svijetu je Koliko često nešto treba provoditi. Revizija EU GMP Annex 1 nudi neke odgovore, pogledajmo o čemu se radi:

The total particle limits for the “at rest” state should be achieved after a “clean up” period on completion of operations and line clearance/cleaning activities. The "clean up" period (guidance value of less than 20 minutes) (…) (točka 4.29)

The maximum time interval for requalification of grade A & B areas, is 6 months. The maximum time interval for requalification of grade C & D areas, is 12 months (točka 4.32)

(…) should ensure that at least one representative sample is included every day of the water that is used for manufacturing processes (točka 6.13)

Compliance with aseptic gowning procedures should be confirmed by assessment and periodic reassessment at least annually (točka 7.4)

When inspection is performed manually, it should be conducted under suitable and controlled conditions of illumination and background (…) Operators performing the inspection should undergo visual inspection qualification (whilst wearing corrective lenses, if these are normally worn) at least annually (točka 8.31)

Heat sterilization cycles should be revalidated with a minimum frequency of at least annually for load patterns that are considered worst case (točka 8.39)

Leak tests on the steriliser should be carried out periodically (normally weekly) (točka 8.60)

Dry heat sterilisation/depyrogenation tunnels should be configured to ensure that airflow protects the integrity and performance of the grade (…) All air supplied to the tunnel should pass through at least a HEPA filter and periodic tests (at least biannually) should be performed to demonstrate air filter integrity (točka 8.67)

Normally, APS (periodic revalidation) should be repeated twice a year (approximately every six months) for each aseptic process, each filling line and each shift. Each operator should participate in at least one successful APS annually (točka 9.38)

Where manual operation occurs, each type of container, container closure and equipment train should be initially validated (… and revalidated with one APS approximately every 6 months for each operator (točka 9.39)


Specifične tehnologije proizvodnje sterilnih proizvoda

Novo poglavlje Production and Specific Technologies sada razrađuje pojedine proizvodne tehnologije na više stranica nego ih je ukupno imala do sada važeća verzija EU GMP Annex 1. No, ono što posebno treba izdvojiti je niz novih i konkretnih zahtjeva za tehnologije kao što su Form-Fill-Seal, Blow-Fill-Seal, Lyophilization, Closed Systems i Single Use Systems; većim dijelom ovo uopće nije bilo pokriveno u prethodnoj verziji.


Uz upravo prikazani pregled, evo i još nekoliko zanimljivosti i konkretnih zahtjeva iz novog EU GMP Annex 1 (lista nikako nije konačna):

Klizna vrata više nisu poželjna (točka 4.6)

U slučaju aseptičkog procesa, sve što dolazi u direktni i indirektni kontakt s proizvodom mora se sterilizirati (točka 5.5)

Osoblje koje ulazi u prostore klase čistoće A i B treba biti educirano s obzirom na oblačenje i pravila ponašanja u aseptičkom procesu (točka 7.4)

Naveden je vrlo detaljan popis i opis odjeće za ulazak u klase čistoće A/B/C/D (točka 7.13)

Navedeni su specifični zahtjevi vezano za kontinuirano mjerenje čestica: Particle counters, including sampling tubing, should be qualified. Tube length should typically be no longer than 1m unless justified and the number of bends should be minimized (točka 5.9); The grade A area should be monitored continuously (for particles ≥0.5 and ≥5 µm) and with a suitable sample flow rate (at least 28 litres per minute) (točka 9.17)

Uzorci za bioburden trebaju se temeljiti na worst-case scenariju (točka 10.3)

QP odgovoran za potvrdu ili puštanje u promet sterilnih proizvoda treba imati odgovarajuće znanje i iskustvo (točka 3.1) – evo i konkretnog zahtjeva u cijelosti: Persons responsible for the certification/release of sterile products have appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile products and the associated critical quality attributes. This is in order to allow such persons to determine if the sterile products have been manufactured in accordance with the registered specifications and approved process and are of the required quality.


Na kraju spomenimo još i rokove za usklađivanje s novim zahtjevima – radi se o vremenskom periodu od godinu dana, osim za jedan zahtjev gdje je rok dvije godine:

Deadline for coming into operation:

- 25 August 2023 : one year from the date of publication in Eudralex Volume 4

- 25 August 2024 : two years from the date of publication in Eudralex Volume 4 for point 8.123 (zahtjevi koji se odnose na procese liofilizacije i dizajn tih procesa)

Ovdje možete pronaći novi EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products.