Donosimo odgovore na česta pitanja vezano za GMP u laboratoriju kontrole kvalitete

Svako toliko pojavi se neko zanimljivo pitanje iz prakse, a vezano za različite GMP aspekte u laboratoriju kontrole kvalitete. Odabrali smo nekoliko takvih pitanja te u nastavku donosimo odgovore s praktičnim savjetima. Voditelj analitičkog laboratorija je ujedno i administrator LIMS sustava kako bi bili operativniji. Na ovaj način radimo već godinama, međutim nedavno smo imali oko toga velikih problema na GMP inspekciji – što se može učiniti da nastavimo raditi na ovaj način. Ne može se puno učiniti jer ovakva praksa u GMP smislu nije prihvatljiva; naime osoba odgovorna za neki proces ne bi smjela biti i administrator računalne aplikacije koja se koristi u tom istom procesu kako bi se izbjegao sukob interesa i spriječila bilo kakva mogućnost manipulacije postavkama sustava ili elektroničkim zapisima koje takav GMP softver kreira. PIC/S smjernice za integritet podataka donosi konkretne upute oko toga: 9.5/1 System administrators should normally be independent from users performing the task, and have no involvement or interest in the outcome of the data generated or available in the electronic system. For example, QC supervisors and managers should not be assigned as the system administrators for electronic systems in their laboratories (e.g. HPLC, GC, UV-Vis). Typically, individuals outside of the quality and production organisations (e.g. Information Technology administrators) should serve as the system administrators and have enhanced permission levels. U laboratoriju je utvrđen OOS na uzorku lijeka te je odlučeno da će se serija odbaciti i OOS procedura stoga nije provedena do kraja. Na GMP inspekciji dobili smo zbog toga veliko odstupanja – zašto? OOS proceduru uvijek je potrebno provesti do kraja, neovisno o sudbini serije lijeka za koju je utvrđen OOS. Naime, potrebno je utvrditi uzrok OOS rezultata kako bi se mogle provesti odgovarajuće mjere da se takav OOS ne ponovi u budućnosti, bilo da se radilo o laboratorijskoj pogrešci, nekom odstupanju tijekom proizvodnog postupka ili bilo kojem drugom uzroku OOS-a. Na koji način osmisliti pristup reduciranim analizama polaznih materijala da bi to bilo GMP sukladno? EU GMP Chapter 5 donosi konkretne smjernice (točke 5.35 i 5.36) na koji način pristupiti reduciranju ulaznih analiza polaznih materijala te koji preduvjeti moraju biti ispunjeni. Na temelju ovih smjernica potrebno je razraditi internu proceduru. Vrlo je važno osigurati i sudjelovanje Osiguranja kvalitete / Kvalitete (ovisno o organizaciji) koje bi trebalo (su)odobriti svaku odluku u reduciranju analiza polaznih materijala. Također, odluka o reduciranju analiza ne bi trebala biti beskonačna nego imati određeni rok trajanja ( npr. 24 ili 36 mjeseci) te bi nakon toga status trebao biti revidiran i produljen ukoliko su ispunjeni interno postavljeni kriteriji (npr. vezano za performanse dobavljača, zabilježene OOS situacije, sukladnost CoA i sl.). Osim toga, jednom kada je uzrok OOS-a poznat, moguće je lakše utvrditi postoji li mogućnost i da su neke druge serije lijeka također sporne s obzirom na kvalitetu, čak i ako kod tih serije nije utvrđen OOS tijekom laboratorijske analize. Odakle dolaze zahtjevi za točnosti i ponovljivost analitičke vage, u EU GMP ne možemo pronaći te zahtjeve? Navedeni zahtjevi dolaze iz USP poglavlje <41>. U kojim situacija je opravdano i u GMP smislu dozvoljeno raditi probna i neformalna injektiranja kod HPLC analize redovitih uzoraka? U GMP smislu ne postoje situacije u kojima bi probna injektiranja bila dozvoljena. Svaka analitička metoda mora biti validirana ili verificirana, što znači provjerena, pouzdana i ponovljiva, stoga u GMP smislu ne postoji potreba provedbe probnog injektiranja ili probne analize redovitih uzoraka. Mora li QP odobriti svako ponovno uzorkovanje ili ponavljanje analize u slučaju OOS rezultata? Ne mora. Ponovno uzorkovanje ili ponavljanje analize trebaju biti odobreni od strane osobe iz Kvalitete (dakle izvan laboratorija); to može biti QP (ponekad i je u manjim organizacijama), ali nije nužno. Procedura evaluacije i odobrenja potrebe ponovnog uzorkovanja ili ponavljanja analize mora biti jasno i detaljno propisana, uključujući i odgovornosti. Treba li izmjena sadržaja logbook-a u laboratoriju biti popraćena internom edukacijom? Da, za opisani re-dizajn logbook-a uvijek treba provesti internu edukaciju prije nego se novi format logbook-a počne koristiti. Naime, svaki logbook bi trebao proizlaziti iz nekog SOP-a, radne upute, analitičke metode ili drugog sličnog dokumenta; ukoliko se mijenja sadržaj logbook-a to znači kako se mijenja i način vođenja zapisa ili opseg zapisa, prema tome prvenstveno se radi o izmjeni načina rada, a redizajn logbook-a je samo posljedica toga. Svaka takva interna edukacija mora biti evidentirana, kao i razlog prelaska na novi dizajn ili sadržaj pojedinog logbook-a. Proizvodimo niz proizvoda za ugovorne partnere, što uključuje i analizu tih proizvoda. Jedan ugovorni partner zahtjeva da OOS proceduru provodimo po njihovom SOP-u koji će nam oni poslati na engleskom jeziku; kako se postaviti? OOS procedura treba biti samo jedna (kao i svaka druga operativna procedura). Ukoliko ugovorni partner zahtjeva neke specifične korake koji su opravdani, trebalo bi te korake ugraditi u postojeću internu OOS proceduru. Ukoliko zahtjev ugovornog partnera nje opravdan, to bi trebalo objasniti i konkretno argumentirati. Korištenje paralelnih SOP-a za istu proceduru (u ovom slučaju OOS) uvijek je potencijalna opasnost da će doći do pogreške u postupanju, dokumentiranju koraka, provedbi odobrenja i sl. Osim toga, sve pisane procedure moraju biti uvijek dostupne na lokalnom jeziku. Je li s obzirom na GMP zahtjeve dozvoljeno da se sve reagens otopine pripremaju prema potrebi i koriste samo na dan pripreme, bez provjere stabilnosti i određivanja roka valjanosti? Da, s obzirom na GMP principe ovakav pristup je također prihvatljiv, no bilo bi dobro imati logično objašnjenje zašto se rati na taj način (npr. zbog malog broja analiza). Čuli smo kako se na inspekcijama i auditima sve češće postavlja pitanje točnosti datuma i vremena samostojećih laboratorijskih uređaja (npr. pH-metri, vage); kako bi trebalo postupiti po tom pitanju? Datum i vrijeme koje prikazuju samostojeći uređaji potrebno je periodički provjeriti i usporediti s točnim datumom i vremenom, npr. s prikazom datuma i vremena na računalu koje te podatke povlači sa servera. Ovakve trebaju biti evidentirane u npr. logbook-u za svaki uređaj. Dodatno je potrebno propisati i osigurati podešavanje vremena u slučaju promjene s ljetnog na zimsko računanje vremena i obrnuto. Nema konkretnih regulatornih smjernica koliko često bi ovakve provjere trebalo raditi; iskustva iz različitih laboratorija su od jednom dnevno do jednom mjesečno. No, postoje informacije kako neki GMP inspektori zahtijevaju verifikaciju datuma i vremena prije svakog korištenja samostojećeg laboratorijskog uređaja. Proizvod je proizveden u Trećoj zemlji (nema MRA); proizvođač inzistira da oni provode uzrokovanje i šalju uzorke direktno na EU analizu u GMP laboratorij kako bi se dobilo na vremenu. Je li to uopće dozvoljeno? EU GMP Annex 16 dozvoljava provedbu uzorkovanja uzorka za analizu i na mjestu proizvodnje u Trećoj zemlji, ali je potrebno ispuniti niz preduvjeta – više detalja u točkama 1.5.5 i 1.5.6. Gdje se mogu pronaći konkretne upute što bi trebalo biti obuhvaćeno dvostrukom kontrolom laboratorijskih zapisa. Najviše konkretnih uputa, iako ne previše, donosi PIC/S smjernica za integritet podataka: 8.8/1 Laboratory records for testing steps should also be reviewed by designated personnel (e.g.: second analysts) following completion of testing. Reviewers are expected to check all entries, critical calculations, and undertake appropriate assessment of the reliability of test results in accordance with data-integrity principles. EU i FDA GMP regulativa donosi još manje informacija. EU GMP Chapter 6 sadrži tek jednu stavku na ovu temu: 6.17 The tests performed should be recorded and the records should include at least the following data: vii. Initials of the persons who verified the testing and the calculations, where appropriate. CFR 21 Part 211 kaže ovako: 211.194 (a)(8) The initials or signature of a second person showing that the original records have been reviewed for accuracy, completeness, and compliance with established standards.